人类如何应对新冠病毒变异？
《中国新闻周刊》记者/霍思伊
发于2021.1.25总第982期《中国新闻周刊》
时间进入2021年1月，世界仿佛又回到了2020年年初的样子。世卫组织的最新数据显示，有超过2.3亿欧洲人正生活在全国封禁中。各国的疫情数字不断刷新最高纪录。截至1月19日，据美国约翰·霍普金斯大学数据，全球已累计确诊新冠9567.6万人，死亡人数达204.4万人。美国的确诊和死亡人数仍是全球最高，累计确诊约2408万人，死亡39.9万人，已经超过了美国在“二战”中的战死总人数。英国自2020年12月初开始，疫情曲线经历了大流行以来最急剧的攀升，每日新增确诊病例在一周内几乎翻了两番。截至1月19日，英国累计确诊344.3万人，死亡达8.9万人。
这些数字背后的推手，是一种“传染性增强了40%~70%”的新冠变异病毒，于2020年12月14日被英国发现。新冠病毒和所有其他病毒一样，自诞生以来一直在不断变异，这是病毒演化的正常规律，但只有少数变异会较明显地改变病毒的传播模式。
在2020年的最后一天，世界卫生组织通报了已发现的新冠病毒的四种主要变体。第一种是D614G突变，在2020年1月底至2月初被发现，并逐渐成为全球主要传播的新冠流行株。第二种是在丹麦发现的一种与水貂相关的变异株，但没有广泛传播。另外两种则是2020年12月分别在英国和南非发现的变异病毒。除丹麦变体外，其他三种变体都有更强的传播力。
对世界影响最大的是英国变体，截至2021年1月8日，全球已有45个国家和地区发现了这种变异病毒的流行。尽管疫苗已经开始在多国接种，但变异病毒的出现，令疫苗的效力与接种策略又面临变数。专家普遍认为，人类世界现在正进入一个不可预测的发展阶段。
“前所未有”的变异
英国发现的病毒变体被命名为B.1.1.7。英国首相鲍里斯·约翰逊在2020年12月19日发表全国讲话时说：“尽管存在相当大的不确定性，但变异毒株的传播率可能比原来的毒株高70%。”
从科学角度说，这个表述是不严谨的，因为70%这个数字只是基于数学模型估计，还没有得到实验室的证实。对约翰逊而言，抛出一个引人注目的数字，既可以让英国民众更加警惕，也为之后封锁措施的升级做铺垫，在政治上的意义更大。
那么，究竟英国变体的传染性有多强？如何才能有得出更准确的数字？世卫组织给出了一个更宽泛的估算：估计B.1.1.7的传染性增加了40%~70%，传播指数将达到1.5~1.7之间，比原来的新冠病毒1.1的传播指数高了0.4~0.6。这些估算的最直接依据来自英国短期内确诊新冠人数的激增。
在排除了管控措施放松等干扰因素后，伦敦卫生与热带医学院的数学模型助理教授尼古拉斯·戴维斯则指出：B.1.1.7的传染性增加了56%。一些专家认为这个数字更接近真实情况，但更严谨的结论还需结合实验室的分子生物学观测。
德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉对《中国新闻周刊》指出，从病毒学的角度来讲，影响其传播力的最重要一点就是病毒跟受体的结合，如果在实验室中观察到，变体病毒可以更好地入侵培养细胞，就证明它的感染力更强。
英国爱丁堡大学教授安德鲁·兰巴特对变体B.1.1.7基因序列的分析表明，由于这种突变株上发生了三个重要的特殊突变，使它和受体细胞的结合能力增强。
他在论文《对英国新冠病毒变体上刺突蛋白突变的初步基因特征分析》中指出，B.1.1.7变体有23个突变。其中，最重要的突变是在刺突蛋白受体结合域(RBD)中的N501Y突变。
新冠病毒通过自己的刺突蛋白，与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)相结合来入侵人体。但刺突蛋白上又分为不同区域，其中能与ACE2相结合的部位，叫做受体结合结域(RBD)，上面又有很多不同的点位。实验数据表明，突变N501Y可以增加其与ACE2的结合力，也就是可以让新冠病毒和人体细胞更好地结合，从而增强了它的感染力。
另外一个点位的P681H突变同样增加与ACE2受体的结合力。第三个关键突变是第69和70位点上的基因片段缺失，体外研究表明，这一突变可能有利于病毒逃逸宿主的免疫反应。
在全球的新冠病毒基因数据库中，记录了自大流行以来，新冠病毒基因序列的演变谱系。但英国发现的变异非常特殊，在23个突变点位中，有14个都是此前没有记录过的突变，兰巴特在论文中写道：“这是前所未有的。”
他指出，大多数新冠病毒的变体只有几个变异点，而且，这种突变是以相对固定的速率进行。研究表明，新冠病毒的演化规律是以每月1~2个突变的速率不断累积，这个突变速度是流感病毒的二分之一，HIV的四分之一，换句话说，新冠的突变速度与其“同行”相比，并不算快。
除了病毒和受体的结合能力以外，陆蒙吉还指出，要想进一步考察变体病毒感染力的增强情况，还要看它入侵后在人体内的存活情况，在鼻子、咽喉和肺部的病毒载量是否会增加，因为病毒载量增加了，传播力也就增强了。这些都需要更多临床数据支撑，所以后续要通过持续检测来得出更准确的结论。
虽然英国变异病毒的传播性与以往比增强了很多，但幸运的是，英国政府和世卫组织均表示，无论从患者的症状、住院率还是死亡率看，目前还没有证据显示这种变体的致病性有明显变化。
疫苗还有效吗？
在全球刚进入疫苗时代的第一个月，就传来病毒变异的坏消息。一个自然产生的问题便是：病毒变异后，疫苗还有没有用？
目前，全球共有五款疫苗被正式审批授权，辉瑞/BioNTech和Moderna的两款mRNA疫苗、牛津/阿斯利康的腺病毒疫苗和中国国药的灭活疫苗，以及1月17日被巴西紧急授权通过的中国科兴的灭活疫苗。
1月7日，辉瑞发布的一份研究报告显示，他们测试了辉瑞疫苗对英国和南非变异病毒的有效性，结果显示疫苗并没有失效。实验的具体做法是，用已经接种了辉瑞疫苗的20个人的血清抗体去中和变异病毒。由于在英国和南非的变异株中发现了一种共同的突变，即N501Y突变，因此研究人员模拟出一种拥有这个突变的病毒，观察血清抗体是否能对它发生作用。但这种做法有一定的局限性，因为N501Y突变只是英国病毒变体23个突变中的一个，虽然它在改变病毒的特征上是最关键的。因此，研究人员正在计划继续测试英国和南非变体上的其他突变，以获得更多数据。
与辉瑞合作进行这项研究的是美国得克萨斯大学医学部教授史佩勇。他对《中国新闻周刊》解释说，疫苗对病毒的变异有比较大的余地，因为疫苗发挥作用的原理是通过激发人体全身的免疫反应，这个过程中人体会产生许多不同类型的中和抗体，刺突蛋白上单一位点的变异只是破坏了对应区域的单一抗体，但还有许多针对其他区域的抗体，它们仍然能够发挥作用。
国药集团中国生物技术股份有限公司董事长杨晓明则在近日接受媒体采访时表示，针对国药集团中国生物研发的灭活疫苗的抗病毒能力，国药已经对全球不同来源的新冠毒株做了交叉中和保护试验。从得到的数据看，是广谱保护的，对来自全球不同地区的毒株都有很好的交叉中和。而针对在英国发现的变异株的测试，目前也在进行相关测试，“初步结果还不错”。
在史佩勇看来，受病毒变异影响最大的是治疗性单克隆抗体药物，因为单克隆抗体只针对病毒刺突蛋白上的一个目标抗原表位产生抗体，所以非常脆弱，只要在这个区域有一个变异，就会削弱抗体的中和效果。在此之前，单克隆抗体药物被寄予厚望，美国《科学》杂志网站曾刊文指出，单克隆抗体可能比瑞德西韦、地塞米松等有助治疗新冠的药物更有效。特朗普感染新冠后接受的就是两种单克隆抗体的组合疗法。
疫苗是通过激活人体的免疫反应，也就是细胞免疫和体液免疫来发挥作用。曾在美国FDA就职的疫苗主审官员余力博士解释说，体液免疫是一种抗体介导的免疫，抗体可以直接中和病毒本身，所以在评估疫苗的有效时经常使用的一个指标是“中和抗体滴度”。理论上，疫苗激发人体产生的中和抗体滴度越高，有效性就越强。但体液免疫的主要目的是阻断病毒进入细胞，而人体的免疫反应主要依靠T细胞免疫来实现对病毒的清除，而且细胞免疫还有记忆免疫反应，可以阻止人体二次感染。
因此，陆蒙吉指出，评估一款疫苗抵抗变异病毒的能力，主要看它可以诱导出人体免疫反应的多样性，最关键的，是诱导人体产生T细胞免疫反应的能力。他进而指出，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗都可以诱导出体液免疫和细胞免疫，而灭活疫苗只能诱导出体液免疫，也就是产生中和抗体。蛋白重组疫苗抗病毒变异的能力和灭活疫苗差不多。
陆蒙吉还表示，新冠病毒的突变不是没有限度的，在很多关键的位点是没有办法突变的。因为当突变到一定程度，为逃逸人体的抗体反应，病毒表面识别受体细胞的能力就会被极大地削弱，也就是和宿主细胞的结合力下降，致病性也会下降，当下降到一定程度，它可能就成为人体的一部分，也就因此“消失”了。
陆蒙吉说，长期来看，病毒在不同群体间可能通过“缓慢的逃逸”而留下某种免疫印迹，也就是说，病毒会有针对性地在一个特定群体间进行一种特定方向性的进化。比如在亚洲人和欧洲人之间，病毒的演化会形成不同的突变谱系。但这个过程很缓慢，一般是几年或在十年以内。从短期来看，新冠病毒的突变更多还是朝着增强传播力的方向进化，而非逃逸人体的抗体反应。
虽然短期内人类不用担心疫苗失效，但英国变体在全球加速流行的趋势仍引发了专家们的担忧。“单一的突变，可能不会破坏疫苗的效力，但一旦有很多突变，就是另一回事了。”史佩勇这样说道。
他指出，当病毒的突变积累到一定程度，会存在让疫苗失效的可能性。但究竟是“何种程度”很难预测，所以必须要对感染人群中流行的毒株进行持续的、密切的基因测序，这不仅需要高通量基因测序设备、受过专业培训的人员和重组的资金，还需要建立一整套可以及时响应的监测体系和上下打通的数据库。
这次在英国发现变异毒株，并不意味着它的源头就在英国，主要是因为英国拥有全球最强大的病毒变异监测系统，远超其他国家，因此可以更及时地识别出变异病毒。为提高病毒测序效率，英国专门成立了Covid-19基因组学联盟(COG-UK)，英国政府为其投入了2000万英镑，汇集了该国四大公共卫生机构、多个地区性大学分子生物学中心和大型的测序中心。
根据全球新冠基因序列共享数据库GISAID和GenBank，截至2021年1月14日，英国一共测序了超过15万个病毒样本，几乎是全球所有国家测序的一半。美国共测序72427个，在总量上处于全球第二。
但光看测序量并不能说明问题，还要看各国的测序量与其检测阳性的样本总量之比。比如，根据中科院北京基因组研究所的统计，截至2021年1月13日，中国共测序2071个。考虑到中国自武汉疫情之后的病例总数就很少了，这一数字也算合理。
重新设计疫苗需要多久？
面对不断变异的病毒，如果疫苗在未来真的失效，人类又应该如何应对？
辉瑞和Moderna两家公司近期都表示，即使现有的疫苗失效，针对新的病毒毒株，重新研发一款疫苗“也最多不超过6周”。与传统疫苗相比，这个速度“非常快”，在史佩勇看来，这正是mRNA疫苗的技术优势。
mRNA疫苗是将病毒的mRNA基因片段直接注入人体，这些基因会在人体细胞内合成新冠病毒的抗原，从而激活机体的免疫反应。因此，如果病毒发生变异，只要更换一个新的mRNA片段，其他工艺和流程都不用变，就可以迅速制作出一款针对变异病毒的全新疫苗。伦敦卫生与热带医学学院疫苗中心主任比特·坎普曼形容这个过程是“即插即用”。
陆蒙吉进一步解释，这种体外培养使mRNA可以在无细胞环境中大量生成，从而实现快速开发、简化生成流程。但其他几种疫苗技术路线，大多绕不开细胞培养这个环节，要在细胞内培养病毒，经历扩增、抗原提取和纯化等过程，这就拉长了疫苗研发周期。以灭活疫苗为例，疫苗从细胞培养到试验样品检定合格，整个过程快的话要三个月，慢的话也要4~5个月，而且还有很多不确定性。
陆蒙吉还表示，灭活疫苗在培养病毒前还有个前提，首先要在从不同病人中筛选出生长能力比较强的毒株，再去扩增，如果面对新的变异病毒，再去重新筛选，这个过程有很大的不确定性，如果筛选不出好的毒株，可能对产量有很大影响，也会抬升成本。
另一种主要的疫苗技术路线是腺病毒载体疫苗。余力指出，虽然腺病毒也要培养，但最重要的环节是腺病毒内的基因改造技术，目前已经很成熟。如果研发新疫苗，只需要改造腺病毒内的基因片段，其他工艺都相同。而在原来的基础上改造一个腺病毒的基因片段很快，一般只要一周左右。总体而言，它的速度要比灭活疫苗快一些，但慢于mRNA疫苗。
罗来纳州立大学生物制造中心的疫苗生产专家詹妮弗·潘科博则指出，mRNA和腺病毒疫苗的生产系统都非常适合快速设计，看起来是面对新的大流行最有前途的两款疫苗。
在陆蒙吉看来，如果未来出现变异毒株，不得不重新研发疫苗，不同技术路线疫苗的研发周期基本和这一轮接近。从目前已经上市的几款疫苗的先后顺序就可以发现，最快的是mRNA，紧随其后的是腺病毒，其次是灭活疫苗。
面对变异病毒，各国“只有一条路”
2020年12月中旬以来，由于变异病毒在世界范围内的广泛传播，各国纷纷升级了管控政策。英国在2021年1月5日再次启动了全国性封锁，本轮封锁预计至少将持续到2月中旬。在通过大规模接种疫苗以扭转局面之前，首相约翰逊反复强调：“这是在全国范围采取最后一次重大行动来控制病毒的传播。”
这不是他第一次说“最后一次”。事实上，在不到一个月的时间里，英国就采取了两次全国性封锁，上一次是从从2020年11月5日持续到12月2日。此后，曾短暂地恢复过分级防控体系。与德国类似，英国根据不同地区的疫情严重程度，设定了不同的封锁等级，原本是三级制，等级越高，封锁措施越严厉。但在2020年12月19日，为了应对新出现的变异病毒，约翰逊宣布引入更高的第四级，从20日起，伦敦、英格兰东南部和东部地区从第三级升至第四级。实际上，在约翰逊宣布本轮全国性封锁前，全英已经有四分之三以上的人口都处在第四级严格管控下。批评家指出，这种分级已经失去意义。
德国总理安格拉·默克尔在2021年1月5日宣布，封锁将延长三个星期，直到1月31日，原本的举措仍保持不变，所有不必要的商店和服务均关闭和停止、学校继续停课，鼓励在家办公。同时，默克尔正在考虑未来可能采取更严厉的措施，比如全面的“宵禁”和限制公共交通上的乘客人数。
与欧美等国相比，日本对英国变异病毒的反应更加极端。从2021年1月14日零点开始，日本宣布“封国”，禁止所有外国人入境，封锁令一直持续到2月7日。日本首相菅义伟在一周前刚刚宣布大东京地区进入紧急状态，目前，日本已有11个地区进入紧急状态。与英国类似，日本同样采取分级防控策略，日本首都圈目前正处于最严重的“第四阶段”，疫情暴发式扩大。
陆蒙吉指出，目前，各国能采取的所有管控措施基本都用了一遍，从措施本身来看，再往上调的空间不大。关键在于执行，比如减少私人聚会，如果能够切实做到，将对阻断传播链起很大的作用，但在欧美，由于西方国家的价值和制度体系，真正去监管私人领域非常困难。
多位专家对《中国新闻周刊》表示，长期封锁是不现实的，一方面对经济的影响太大，另一方面随着疫情的持续，公众对此的心理承受能力也在不断下降。因此，最好的策略就是先在1~2个月内短期封锁，这期间要尽快扩大疫苗的覆盖率，尤其是要尽可能给老年人等高危群体注射第一剂疫苗，减少高危人群的住院率和死亡率，然后就可以慢慢放松管控，重新开放社会。
“整个1~2月份是最关键的时期。我们要和病毒去抢时间。德国最快要等到2月中旬左右，如果能把老年人这个关键问题解决了，后面的管控就更从容一些，至少可以重新开放学校和商店。”陆蒙吉说。
陈铮鸣预测，在英国，最乐观的估计是在2021年4月前，也就是复活节之前，英国的疫情可以被控制住。如果一切顺利，3月下旬可能就会适当放松管控。
与欧洲普遍采取严厉的封锁性措施不同，美国当选总统拜登团队对“全国性的封锁”不感兴趣，他们的关注点，是如何尽快扩大对病毒基因测序工作，以及尽快分发并接种疫苗。
在陆蒙吉看来，疫情发展到这个阶段，各国只能根据各自此前的经验去选一个相对“代价更小”的防疫策略。这不仅是一个公共卫生与流行病学问题，也是一个社会学问题，必须要考虑整个社会的接受程度，人们有没有信心执行下去，以及相关的管理技术和管理成本。因此，从这个角度来说，目前各国的“选择”已经非常少，或者说“只有一条路”。
“就是沿着自己此前的道路继续走下去，无法回头。”陆蒙吉这样说道。
《中国新闻周刊》2021年第4期
